《虐杀原形2》依然设定在纽约市，由于之前爆发的灾难，这次的纽约市被称为零度纽约，根据感染程度不同被划分成三个区域。曼哈顿是红色区域，已经被生化怪物占据。曼哈顿附近的岛屿为黄色区域。绿色区域是最安全的，这里的Blackwatch私人武装带来的是一种别样的恐怖气氛。
《虐杀原形2》主角已不再是1代的Alex，而是新角色James Hellen，一名士兵，他要搞清楚敌人背后的计划，而且要杀死他的创造者(Alex)。Heller是比他的主要对手更冷静的角色，他足智多谋，同时也是战斗专家。游戏大体设定与前作相同，例如大型城市场景，突变体力量和大爆炸，游戏场景会比前作包含更多的互动性，Xbox英国官方杂志表示续作将更加平衡，你会感觉你正是那个最强大，最聪明的角色。
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